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Fundamentos de la Herencia Mendeliana

Introducción


En este tema revisaremos los fundamentos de la genética moderna, es decir, el estudio de los mecanismos de herencia propuestos por Gregor Mendel en el siglo XIX. La teoría de Mendel fue producto de extensivos experimentos con cruzas de plantas de chícharos, seguidos de un minucioso análisis matemático de las proporciones de rasgos de las plantas. La idea revolucionaria de Mendel recaía en considerar a los rasgos heredables como partículas discretas; en otras palabras, como entidades que se heredan completas e independientes. Estos hallazgos resultan aún más sorprendentes si consideramos que realizó sus experimentos casi 100 años antes del descubrimiento del ADN como la molécula encargada de la herencia.

A pesar de ser ignorado inicialmente, el modelo de Mendel ha soportado la prueba del tiempo, puesto que las predicciones hechas, a partir de la herencia de los caracteres, se cumplieron. Al modelo de herencia, basado en los estudios de Mendel, donde una característica es efecto de un solo gen, se le conoce como herencia mendeliana simple, y en las siguientes secciones cubriremos sus principales elementos.




Identificar los fundamentos de la herencia mendeliana simple, de acuerdo con la frecuencia del padecimiento en el árbol genealógico y los cuadrados de Punnet, para entender el asesoramiento genético que se brinda a personas con antecedentes familiares de alteraciones genéticas de base mendeliana.

Genes y cromosomas


La información genética se encuentra almacenada en la molécula del ADN. En los seres humanos la información genética está organizada en 23 pares de cromosomas: 22 autosomas y un par de cromosomas sexuales. Los humanos poseemos un par de cada cromosoma (denominados cromosomas homólogos), puesto que heredamos uno de cada uno de nuestros padres, y al poseer dos juegos completos de cada uno de los cromosomas se nos considera organismos diploides (simbolizado como 2n). Debido a esto, para cada gen poseemos dos variantes o alelos, heredados de cada padre

Cromosomas humanos


National Human Genome Research Institute. (2016). Cromosomas humanos [ilustración]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Human_male_karyotpe_high_resolution.jpg#mw-jump-to-license



En el caso de humanos, a la ubicación de un gen dentro del genoma se le denomina ‘locus’ (‘loci’ en plural); por ejemplo, el locus del gen GLI3 es 7p14.1 (cromosoma 7 brazo corto región 14.1). Si el locus de algún gen se encuentra dentro de los 22 pares de autosomas, ese rasgo presenta un tipo de herencia, denominado autosómico; mientras que si se encuentra en un cromosoma sexual decimos que es ligado al sexo.




Durante la reproducción sexual se generan gametos, a través de la meiosis, con la mitad del complemento genético; es decir, que contienen 23 cromosomas sencillos (haploides, 1n) y, por tanto, sólo uno de los alelos de cada gen que poseía el progenitor.



La finalidad de la meiosis, entre otras cosas, es la de permitir que durante la fecundación se reconstituya el complemento cromosómico diploide de la especie: diploide en el caso de los humanos y la mayoría de los mamíferos (1n + 1n= 2n). Durante la meiosis, cada uno de los dos alelos de cada padre se segrega de manera separada; este principio corresponde a la primera ley de Mendel o la de la segregación igualitaria.

Este fenómeno de segregación ocurre para cada par de alelos/genes; de hecho, cada par de alelos se segrega de forma independiente, respecto a distintos pares de alelos. Esta segregación independiente de alelos durante la formación de gametos es la base de la segunda ley de Mendel.



Segregación de alelos en espermatozoides

Segregación independiente



Durante la fecundación, el nuevo organismo recibe un alelo de cada progenitor; de acuerdo con las leyes de Mendel puede recibir dos alelos idénticos, lo que se denomina homocigo/homocigoto. Por otro lado, puede recibir dos alelos diferentes en una condición llamada heterocigo/heterocigoto. La combinación de todos los alelos o, mejor dicho, a todo el complemento cromosómico de un organismo se le conoce como el genotipo. En los experimentos de Mendel cada gen/alelo codificaba para una característica de la planta, como la altura, color de la flor, textura de la semilla, etc. A esta representación física del genotipo se le denomina fenotipo; dicho de otra manera, el genotipo es la información en forma de ADN; mientras que el fenotipo es lo que se observa. Los caracteres heredados (fenotipo), dependerán de cómo interactúe cada par de alelos (genotipo). En las siguientes secciones se abordarán los mecanismos más comunes de herencia.

Bases genéticas y cromosómicas de la enfermedad


Debemos recordar que los genes codificarán ARN, y que algunos de estos serán traducidos en proteínas con diferentes funciones:


infografía

La función celular normal depende de que la actividad de estas proteínas se realice en tiempo, forma y lugar requerido.



Sin embargo, estos genes son susceptibles a sufrir mutaciones; es decir, cambios de la secuencia del ADN genómico heredables y permanentes. Estas mutaciones pueden generar cambios en la actividad de las proteínas a nivel de ganancia de función (por ejemplo, un receptor de membrana activo independientemente de la presencia de ligando), de pérdida de función (por ejemplo, una enzima incapaz de transformar un substrato) o sin alteración de la función. A la forma “normal” de un gen se le denomina silvestre (también llamado WT, por wild type); mientras que a la versión “alterada” se le denomina mutante (Mut).

Dependiendo de la importancia del gen dentro de la función celular, la presencia de vías alternas dentro del proceso, la expresión y actividad intrínseca de la proteína, podemos hablar de fenómenos de haplosuficiencia y haploinsuficiencia, en el caso de una mutación en un gen. En la haplosuficiencia una copia WT puede rescatar el fenotipo y no se presenta la patología; mientras que en la haploinsuficiencia la sola presencia de una copia mutante es la responsable de la aparición del fenotipo deletéreo, sin importar la presencia de una copia WT.



Haplosuficiencia y haploinsuficiencia

Haplosuficiencia y haploinsuficiencia



Genética humana




Aunque los experimentos realizados en plantas por Mendel son bastante ilustrativos, por no decir elegantes, la demostración de los patrones de herencia resulta interesante para las personas, sobre todo útil para el médico y el estudiante de medicina: familiarizarse con ejemplos de genética médica. De manera que el genetista tiene que recurrir al estudio de los antecedentes familiares del paciente o individuo de interés; este tipo de estudios se les conoce como análisis de pedigrí, comúnmente llamado árbol genealógico. El análisis puede revelar valiosa información sobre el mecanismo de herencia que sigue un rasgo en particular.

Árbol genealógico

Genética humana



A partir de los análisis de los árboles genealógicos podemos establecer tres tipos de herencia en el caso de las enfermedades genéticas:

Autosómica dominante Autosómica recesiva Ligada al sexo


Considerando esto, se puede hacer un estimado de la probabilidad de que el producto de una pareja presente un padecimiento genético, empleando un diagrama de Punnett. Estos diagramas son la representación gráfica de las posibles combinaciones de alelos, la probabilidad de generar un genotipo/fenotipo, depende del área que éste ocupe en la cuadrícula. Es importante recordar que dentro del cuadrado de Punnet se habla de porcentajes como probabilidades y que cada nuevo hijo tiene las mismas probabilidades de estar sano o afectado, independientemente si hubo uno sano o enfermo, anteriormente.




Imaginemos que lanzamos una moneda al aire, cada lanzamiento tiene un 50 % de probabilidad de caer en “águila” o “sol”. Cada lanzamiento es un evento independiente; es decir, el hecho de que en un lanzamiento previo haya caído águila no quiere decir que en el siguiente forzosamente tiene que caer en sol, todas las combinaciones de eventos son probables (en mayor o menor medida).




Cuadrado de Punnet

Cuadrado de Punnet



Dentro de la exploración clínica y la generación de los árboles genealógicos de las enfermedades genéticas debemos de reconocer dos términos importantes: penetrancia y expresividad.



Penetrancia

Es la probabilidad de que un sujeto que posea genotipo afectado presente el fenotipo esperado. Es importante mencionar que no siempre los sujetos que tengan el alelo alterado presentarán las características clínicas, por lo que este porcentaje suele ser menor al 100% y se denomina penetrancia reducida o incompleta. En la mayoría de las ocasiones la aparición del fenotipo depende de la edad, por ejemplo, en el caso del xeroderma pigmentoso las características fenotípicas se acentúan con la edad; sin embargo, en la polidactilia los defectos son congénitos, esto es, están presentes al nacer.



Caso de xeroderma pigmentoso


Halpern, J., Hopping, B. y Brostoff, J. (2008). Fotosensibilidad, cicatrización de la córnea y retraso del desarrollo por Xeroderma Pigmentoso en un país tropical [fotografía]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Xeroderma_pigmentosum_01.jpg





Radiografía de mano de una persona con polidactilia


Manske, M. (2005). Caso de polidactilia [fotografía]. Tomada de https://es.m.wikipedia.org/wiki/Archivo:Polydactyly_01_Rhand_AP.jpg



Expresividad

Se refiere a la gravedad de la expresión del fenotipo, es decir, no todos los pacientes que presenten un alelo mutante presentarán el mismo fenotipo. Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis tipo I, algunos pacientes sólo poseerán las manchas cafés con leche, características; mientras que otros presentarán neurofibromas plexiformes. Cuando varias personas presentan el mismo genotipo, pero diverso fenotipo, hablamos de expresividad variable.



Espalda de una persona con neurofibromatosis


Klaus, D. (2009). Caso de neurofibromatosis tipo I [fotografía]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Neurofibroma02.jpg



Los árboles genealógicos son útiles para determinar la herencia de un rasgo que se encuentra presente en varias generaciones; sin embargo, en el caso de que sea una mutación de novo (espontánea), que no se encontraba presente antes del probando o propositus, se le denomina caso aislado.


Herencia autosómica dominante


Este tipo de herencia se debe a mutaciones localizadas en un locus en cualquiera de los 22 pares de autosoma. Los padecimientos con este tipo de herencia se manifiestan con una sola copia mutante del gen, es decir, basta con que uno de los padres herede el alelo afectado para que el producto manifieste la enfermedad. Síndromes con este tipo de herencia se caracterizan por afectar tanto a hombres como mujeres; además, suelen presentarse casos en todas las generaciones, donde padres afectados heredan la enfermedad a sus hijos.

Radiografía de paciente con acondroplasia


Kinderradiologie Olgahospital Klinikum Stuttgart. (2014). Osificación temprana y acortamiento rizomélico de los miembros por acondroplasia [imagen]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Achondroplasie_10J_m.png



Un ejemplo de este padecimiento es la acondroplasia, una forma congénita de enanismo. El gen responsable es el receptor 3 para el Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR3, por sus siglas en inglés, 4p16.3); este gen tiene una función inhibitoria sobre el desarrollo de los huesos largos de las extremidades (regula la mitosis y diferenciación de los condrocitos). Mutaciones en este gen generan un alelo que codifica una proteína que se encuentra constitutivamente activa (ganancia de función), manteniendo en constante represión del desarrollo óseo. El alelo normal tiene ciclos de encendido y apagado, de acuerdo con la presencia del ligando y al nivel de desarrollo óseo; sin embargo, al presentar un alelo mutante continuamente activo, el tejido se mantiene en represión sin importar el estado del tejido y la presencia del ligando de manera normal.



Al realizar el diagrama de Punnet para este caso obtenemos la misma distribución de genotipos para dos padres afectados (A/a). 25 % homocigotos sanos (a/a), 50 % heterocigotos afectados (A/a) y 25% homocigotos afectados (A/A). Sin embargo, al hacer la determinación de los fenotipos no se observa el esperado 1:3 (sanos:enfermos); sino que las proporciones son más cercanas a 1:2. Esto se debe a que el fenotipo producido por A/A es tan severo que no es compatible con la vida y no llega a término; siendo únicamente viables los genotipos a/a (no afectado) y A/a (afectado).



Herencia Autosómica dominante

Autosómica dominante



Algunos ejemplos adicionales de enfermedades con este mecanismo de herencia son:



Proteína intercelular de interacción con la matriz extracelular y regulador de la señalización de TGFb. Esta alteración está asociada al proceso de osificación, por lo que los afectados, principalmente, presentan alteraciones esqueléticas.



Mujer con Síndrome de Marfan


Colovati, M. (2009). Alteraciones esqueléticas por síndrome de Marfan [fotografía]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Marfan_Patient.jpeg



Alteración genética caracterizada por la presencia de zonas hiperpigmentadas (manchas cafés con leche), nódulo de Lisch y tumores fibromatosos. El gen afectado es un regulador de la función de algunas GTPasas requeridas para proliferación celular.



Nódulos de Lisch


Malamos, D. (2015). Nódulo de Lisch por Neurofibromatosis tipo I [fotografía]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Lisch_nodules.JPG



Trastorno neurodegenerativo y progresivo caracterizado por la presencia de corea, rigidez muscular y demencia. El gen afectado es regulador de la expresión génica, a través de unión a factores de transcripción.



¿Qué es la enfermedad de Huntington?


Fundación Mexicana para la Enfermedad de Huntington. (2013). ¿Qué es la enfermedad de Huntington? [Archivo de video]. Consultado de https://youtu.be/CAjHAp6lR0M



Miembro de la vía de señalización de hedhegog, involucrada en el establecimiento del eje anteroposterior de la extremidad.



Radiografía de mano de una persona con polidactilia


Manske, M. (2005). Caso de polidactilia [fotografía]. Tomada de https://es.m.wikipedia.org/wiki/Archivo:Polydactyly_01_Rhand_AP.jpg



Mayor componente de los gránulos de queratohialina en el estrato granuloso de la epidermis. En este padecimiento las células de la epidermis son incapaces de poder desprenderse del estrato córneo de manera adecuada.



Brazo con ictiosis


Skoch3. (2012). Ictiosis vulgar [fotografía]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:2012_April_mosaic_lines_left_calf.jpg?uselang=es





Para el caso de las enfermedades autosómicas dominantes, las personas homocigotas presentan una afectación más grave que los heterocigotos, como es el caso de la acondroplasia; cuando sólo uno de los alelos está afectado se presenta la acondroplasia, pero cuando los dos alelos están afectados resulta letal para el producto. Sin embargo, cuando el fenotipo es similar, independientemente del tipo de genotipo heterocigoto u homocigoto, se le denomina dominante pura, como es el caso de la enfermedad de Huntington.

Herencia autosómica recesiva


Imaginemos el caso de la enzima fenilalanina hidroxilasa (12q23.2), que cataliza la conversión de fenilalanina en tirosina, si un individuo hereda dos copias normales para el gen que la codifica resulta homocigoto para la forma WT (WT/WT) y presentaría un fenotipo normal (metabolismo de la fenilalanina), puesto que dispone de dos copias intactas de la enzima. Para esta enzima, un individuo heterocigoto con un alelo WT y uno mutante (WT/Mut), también presentaría (en la mayoría de los casos) un fenotipo normal; el alelo funcional (WT) es capaz de suplir la función del alelo defectuoso (haplosuficiencia). Por otro lado, si un individuo hereda dos copias defectuosas (Mut/Mut); al carecer de al menos de una copia funcional, presentaría un fenotipo patológico (incapaz de metabolizar la fenilalanina en tirosina), por la falta total de la actividad de esa enzima. En este caso, el alelo mutante es recesivo al alelo silvestre; la presencia del alelo WT “enmascara” la presencia del alelo mutante en el fenotipo.

Test de diagnóstico de fenilcetonuria

U.S. Air Force photo/Staff Sgt. (2007). Test de diagnóstico de fenilcetonuria y otras enfermedades metabólicas en el recién nacido [fotografía]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Phenylketonuria_testing.jpg

Éste es el caso, el ejemplo que representa la herencia autosómica recesiva, debido a la correlación del fenotipo y genotipo, además del locus del gen; la pérdida de la fenilalanina hidroxilasa es la causa del padecimiento congénito del metabolismo fenilcetonuria. La falta de esta enzima ocasiona que el aminoácido fenilalanina se acumule en el organismo, convirtiéndose en fenilcetonas, metabolitos que interfieren con el desarrollo del sistema nervioso central, ocasionando un severo retraso mental en la etapa postnatal.


En este caso, el alelo silvestre F (en mayúsculas) es dominante sobre el alelo defectuoso f (en minúsculas). Como puede observarse en el análisis del árbol genealógico, hay tanto mujeres como varones afectados; una característica a notar es que este tipo de enfermedades suelen presentarse, usualmente, en padres heterocigotos (F/f) sanos, pero que actúan como portadores del padecimiento. Una característica adicional es que la incidencia de estas patologías aumenta de manera significativa en uniones consanguíneas (entre parientes), debido a que la probabilidad de ser portadores del alelo defectuoso es mayor que entre la población general.



Herencia autosómica recesiva


Autosómica recesiva



Para las enfermedades autosómicas recesivas y considerando que los padres son heterocigotos, la probabilidad de presentar un hijo afectado (f/f) es 25 % o ¼ del área; el resto (75%), son individuos sanos. De éstos 50 % son heterocigotos (F/f) portadores y 25 % homocigotos sanos (F/F). Cabe resaltar que en casos reales, debido al número reducido de hijos que tiene cada pareja, no es tan evidente observar esta distribución de fenotipos 3:1 (sanos:enfermos).

La mayoría de los defectos metabólicos (asociados a una enzima/proteína) presentan este mecanismo de herencia. Algunos ejemplos adicionales son:



Canal selectivo de baja conductancia de cloro dependiente de ATP. La alteración de este canal disminuye la fluidez de los mucopolisacáridos (moco) en el medio extracelular, generando alteraciones en aparato respiratorio y digestivo.



Niña en tratamiento de Fibrosis quística


Geiger, S. (2018). Alteraciones en aparato respiratorio por Fibrosis quística [fotografía]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:2012_April_mosaic_lines_left_calf.jpg?uselang=es



Enzima parte del metabolismo de la tirosina en melanina. Esta alteración genera falta de pigmentación en todos los tejidos que, de manera normal, presentan melanina.



Niño con albinismo


Babbur. (2018). Albinismo [fotografía]. Tomada de https://pixabay.com/photo-3438707



Enfermedad con heterogeneidad alélica; puede originarse por mutaciones en los miembros del complejo de la deshidrogenasa de los aminoácidos ramificados. Enfermedad asociada a retraso físico y mental, problemas de alimentación y la orina con olor a jarabe de arce.



Diagrama del metabolismo de aminoácidos ramificados


Universidad de Alcalá. (2014). Metabolismo de aminoácidos ramificados [imagen]. Tomada de http://www3.uah.es/bioquimica/Tejedor/BBM-II_farmacia/tema14-3.htm



Enfermedad en la que se ve alterada la estructura de la hemoglobina, pasando de un estado difusible (normal) a uno ordenado en forma de multímero (anormal) y que altera la morfología de los eritrocitos.



Frotis de sangre periférica


Uthman, E. (2011). Anemia de células falciformes [imagen]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Sickle_Cell_Anemia_(5610746554).jpg?uselang=es



Enzima parte del metabolismo de la galactosa. La alteración de este gen está asociada a alteraciones hepáticas, catarata y retraso mental en los neonatos.



Comparación del metabolismo de la galactosa


biochemist01. (2012). Galactosemia [ilustración]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Galactosemia_small_(2).jpg?uselang=es





A pesar de que las enfermedades autosómicas recesivas son más frecuentes en enlaces consanguíneos o en poblaciones endogámicas, en la población general sin este tipo de uniones también pueden presentarse. La aparición de este tipo de patologías es muy baja en la población general, debido a la baja frecuencia de los alelos mutantes en las poblaciones; sin embargo, cuando aparecen este tipo de síndromes, la mayor parte tienen un genotipo conformado por heterocigotos compuestos, es decir, presentan dos alelos mutantes en diferentes partes del mismo gen.

Herencia ligada al sexo


Los humanos poseemos un par de cromosomas sexuales XX para mujeres y XY para hombres, esto significa que las mujeres contienen dos alelos para genes presentes en el cromosoma X, mientras que los hombres sólo poseen uno (hemicigotos)



Heterocigoto/homocigoto/hemicigoto

Heterocigoto/homocigoto/hemicigoto



Esto repercute profundamente en los patrones de herencia de enfermedades, cuyo gen causante tiene su locus en el cromosoma ‘X’. En un árbol genealógico, principalmente, se encuentran hombres afectados, dado que las mujeres tienen una copia de “respaldo” suelen actuar como portadoras. Usualmente, se transmite de madres portadoras a hijos, puesto que los varones afectados sólo transmiten un cromosoma ‘Y’ a sus hijos varones



Figuras para diagnosticar daltonismo

Wellcome Images. (2014). Tablas de Ishihara para probar la ceguera al color [ilustración]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Eight_Ishihara_charts_for_testing
_colour_blindness,_Europe_Wellcome_L0059163.jpg?uselang=es

Un ejemplo de un padecimiento con este tipo de herencia es el daltonismo o ceguera al verde y rojo; personas afectadas con esta enfermedad no pueden distinguir entre estos dos colores. Los receptores para luz de la longitud de onda verde y rojo tienen su locus en el cromosoma X. Como se puede apreciar en el siguiente diagrama de Punnet, en el caso de una mujer portadora, ésta tiene un 50 % de probabilidad de transmitir el alelo afectado: con un 25 % de probabilidad de producir una hija portadora y un 25 % de probabilidad de tener hijo afectado. Por otro lado, en el caso de un padre afectado se aprecia que sólo puede tener hijas afectadas e hijos sanos.




Herencia ligada al sexo

Ligado al sexo



Algunos otros ejemplos de enfermedades con este tipo de herencia son:



Proteína involucrada en la cascada de coagulación.



Cascada de coagulación


Joe, D. (2012). Hemofilia A [ilustración]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Coagulation_full_ESP.svg



Proteína que participa en el complejo encargado de unir a las sarcómeras con el sarcolema. Pacientes con estos padecimientos poseen, como principales características de forma inicial, alteraciones de la marcha.



Distrofia muscular de Duchenne y Becker


Ewing, E. (1972). Histopatología del músculo gastrocnemio de un paciente con distrofia muscular pseudohipertrófica, tipo Duchenne [imagen]. Tomada de https://es.m.wikipedia.org/wiki/Archivo:Duchenne-muscular-dystrophy.jpg



Proteína de unión a las islas CG metiladas. Este padecimiento es una alteración del neurodesarrollo asociado a retraso mental, regresión de habilidades adquiridas y detención del desarrollo intelectual entre los 6 y 18 meses de edad. En esta patología las características clínicas son variables y difieren entre cada uno de los pacientes, esto puede ser debido a los diferentes papeles que tiene la proteína MECP2 en la función celular de distintos tejidos.

Imagen 1



proteína MECP2


Ehrhart, F.; Hanspers, K.; Willighagen, E.; Kutmon, M. y Miller, R. (2015). Proceso que describe a la proteína MECP2 y su participación con el síndrome de Rett en humanos [imagen]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:WP3584.png



Acil CoA-transferasa de ácidos grasos de cadena larga de localización peroxisomal. Las manifestaciones primarias de este padecimiento se observan en la medula adrenal, la mielina del sistema nervioso central y las células de Leydig.



Gen ABCD1


RicHard-59. (2011). Gen de la adrenoleucodistrofia [ilustración]. Tomada de https://en.wikipedia.org/wiki/File:ABCD1-gene.svg



Receptor nuclear con acción de factor de transcripción que responde a andrógenos como testosterona. Las pacientes presentan un cariotipo 46 XY, sin el desarrollo de caracteres sexuales masculinos; las afectadas presentan vagina en fondo de saco ciego, ausencia de útero, tubas uterinas y disgenesia gonadal.



Modelo de Proteína receptora de andrógenos


University Lady Davis Institute. (2005). Proteína receptora de andrógenos [ilustración]. Tomada de https://es.m.wikipedia.org/wiki/Archivo:Androgen_receptor_3-d_model.jpg





Otros conceptos en genética mendeliana


A pesar de que la genética mendeliana ofrece una visión clara a muchas enfermedades genética de tipo familiar, existen otros conceptos, a la par de ésta, que ayudan a entender la herencia de otros alelos y su expresión en el fenotipo; además de penetrancia y expresividad. Dentro de estos conceptos encontramos codominancia, pleiotropismo, heterogeneidad y mutaciones espontáneas (alteraciones de novo).



Codominancia


Una característica común en todos los tipos de herencia autosómica, dominante, recesiva o ligada al sexo es que sólo uno de los dos alelos, el dominante, se manifiesta en el fenotipo. Para algunos rasgos, ambos alelos contribuyen de igual manera al fenotipo; un ejemplo de esto es el tipo sanguíneo en la clasificación ABO.

En este tipo sanguíneo de este sistema es determinado por antígenos (carbohidratos) de la membrana de los eritrocitos. El tipo de antígeno es determinado por el alelo presente para una enzima glicosiltransferasa de membrana; esta enzima existe en tres variantes: A, B y O.

Podemos simplificar el sistema de la siguiente manera: los alelos A y B codifican para dos antígenos diferentes, mientras que el alelo O codifica para la ausencia de algún antígeno. En este sistema los alelos A y B son codominantes; es decir, se pueden manifestar al mismo tiempo, dando lugar al tipo sanguíneo AB. Por otro lado, el alelo O es recesivo a los alelos A y B. De esta forma, la relación fenotipo genotipo quedaría de la siguiente forma:



Codominancia en eritrocitos

Codominancia



Mutaciones de novo o espontáneas


Existen casos en que algunas personas nacen con algún padecimiento, el cual no encaja en los patrones de herencia antes mencionados, en el sentido de que ninguno de los padres es tanto portador ni afectado. Estos casos aislados se deben a mutaciones espontáneas que aparecen directamente en la línea germinal de uno o ambos padres. Es decir, que aparecen en las células precursoras de los gametos; de esta manera, pueden presentarse padecimientos congénitos en un individuo, sin que sus padres sean necesariamente afectados o portadores.

Las causas de estas mutaciones espontáneas son variadas; se encuentran asociadas de la siguiente forma:





Mutaciones en DNA

Mutación de novo



Pleiotropismo


Existen enfermedades genéticas donde el defecto se presenta en un solo sistema orgánico, un ejemplo de éste es la hemofilia tipo A; sin embargo, no todas las enfermedades genéticas afectan a un sólo aparato o sistema. La mayor parte de las enfermedades monogénicas presentan múltiples efectos fenotípicos en diversos sistemas orgánicos, con la aparición de signos y síntomas en diferentes momentos de la vida, a este fenómeno lo denominamos pleiotropismo. Un caso que representa esta característica sería el de la fibrosis quística, donde no sólo se observan alteraciones a nivel de aparato respiratorio, sino que también del digestivo.



Enfermedades genéticas y pleiotropismo

Pleiotropismo



Tipos de heterogeneidad



Alélica

En una población puede haber alelos mutantes diferentes para un mismo locus. Un fenotipo puede ser causado por diferentes alelos mutantes en el locus, más que alelos idénticos del mismo locus.

De locus

Se refiere a la producción de fenotipos idénticos por mutaciones en dos o más loci diferentes, por ejemplo, en el síndrome de orina de jarabe de maple observamos mutaciones en diversos de los componentes del complejo; pero se presenta la misma patología.



Heterogeneidad alélica y de locus

Heterogeneidad



Mecanismos de herencia monogénica de herencia no mendeliana



Algunos de los mecanismos de herencia asociadas a herencia monogénica, pero que no siguen las reglas de herencia mendeliana son los siguientes:



Cromosomas humanos


Mosaicismo genético



En todos los casos, anteriormente discutidos, el defecto genético está presente desde la fecundación; lo que ocasiona que todas las células que forman el organismo portan el mismo error. Sin embargo, en algunos casos, durante las primeras divisiones del embrión o del feto, algunas células pueden generar una mutación espontánea o pueden segregar sus cromosomas de manera errónea. La consecuencia directa de esto es que todas las células que desciendan de esta célula “aberrante” van a acarrear este defecto. El hecho de que una sola célula genere un error podría parecer inofensivo; no obstante, debemos recordar que, durante las etapas embrionarias y fetales, el producto se encuentra en proliferación celular constante. Debido a esto, una sola célula puede generar una gran descendencia




Imaginemos una célula que realiza 20 divisiones celulares; tras estas 20 generaciones tendríamos 220 células (1, 048,576) que acarrean este defecto. Esto quiere decir que el organismo final estaría conformado por células con dos genomas diferentes. El grado de mosaicismo, como es de esperar, dependerá de qué tan temprano en el desarrollo se generó este evento aberrante.


Ejemplo de mosaicismo

Mosaicismo



En conclusión, las enfermedades genéticas son causadas por errores en la secuencia genética de uno o varios genes, dependiendo de su ubicación en el genoma; cada uno de estos desordenes tendrá un tipo o patrón de herencia característico. El identificar las características básicas de los diferentes tipos de herencia es de gran utilidad para el médico general y, sobre todo, para el genetista; no necesariamente para realizar un diagnóstico o tratamiento, sino para poder dar un adecuado asesoramiento genético a padres con antecedentes familiares o personales de alguna alteración genética.

Actividad 1. Síndromes genéticos relacionados al tipo de herencia. Primer nivel de atención

Resulta interesante para las personas, pero sobre todo útil para el médico general y el estudiante de medicina, identificar las principales alteraciones genéticas para poderlas derivar al siguiente nivel de atención.

Además de esto, debe ser consciente del tipo de herencia que pueden presentar éstas cuando realice la historia clínica, para que sean tratadas de manera oportuna.

Actividad 2. Fundamentos de la herencia mendeliana y asesoramiento genético. Segundo y tercer nivel de atención

Como parte de su formación profesional, por el departamento de genética, en donde aprende a tratar con pacientes con diversas alteraciones genéticas, uno de los puntos clave en este nivel de atención es el diagnóstico y confirmación, de manera oportuna, para poder brindar el tratamiento adecuado; sin embargo, la función central de esta atención es el asesoramiento genético y reproductivo.

Autoevaluación 1. Relación de las características de la herencia monogénica con el síndrome que las representa

El médico general debe ser capaz de identificar las alteraciones genéticas más frecuentes para poder derivar a los pacientes al siguiente nivel de atención. Además de esto, debe ser consciente del tipo de herencia que pueden presentar éstas, cuando elabore la historia clínica para realizar la sospecha diagnóstica de éstas, de manera oportuna.

Autoevaluación 2. Repasando los fundamentos de la herencia mendeliana y el asesoramiento genético

Como parte de su formación profesional, usted realiza una rotación por el departamento de genética de hospitales de segundo y tercer nivel, en estos niveles aprende el abordaje que debe tener el paciente con alteraciones genéticas.

Una de las principales funciones de este nivel de atención es el diagnóstico y confirmación, de manera oportuna, para poder brindar el tratamiento adecuado; sin embargo, la otra función clave es el asesoramiento genético y reproductivo, tanto a los pacientes como a las familias.

Fuentes de información

Bibliografía
Thompson y Thompson. (2017). Genética médica (8.ª ed.). Nussbaum, McInnes: Willard.

Sitios electrónicos
Online Mendelian Inheritance in Man. (s. f.). An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Consultado de https://www.omim.org/

US National Library of Medicine National Institutes of Health. (s. f.). Artículos de la red de Pubmed. Consultados de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

Cómo citar

Escalona, J., Sánchez, M. y De Ita, M. (2018). Fundamentos de la herencia mendeliana. Unidades de Apoyo para el Aprendizaje. CUAIEED/Facultad de Medicina-UNAM. Consultado el (fecha) de (vínculo)